boniatti.jpg, par jfages

Soutenance de thèse de Janine BONIATTI

Mercredi 30 juin - 14h00

Centre RAPSODEE UMR CNRS 5302

Génie des Procédés et de l'Environnement

sur "Développement et caractérisation de dispersions solides amorphes de Praziquantel à usage pédiatrique par extrusion à chaud et impression 3D"

à Instituto Nacional de Controle de
Qualidade em Saúde (INCQS) au Brésil

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Composition du jury

• Mme Maria-Inês RE : IMT Mines Albi - Directrice de thèse
• M. Fabio COELHO AMENDOEIRA : Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) Brésil - Directeur de thèse
• Mme Ana Cristina MARTINS DE ALMEIDA NOGUEIRA : Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) Brésil : Examinatrice
• M. Jose Carlos COSTA DA SILVA PINTO : Universidade Federal do Rio de Janeiro - COPPE Brésil - Rapporteur
• M. Eric BEYSSAC : Université Clermont Auvergne - Rapporteur
• M. Gabriel LIMA BARROS DE ARAUJO : Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo Brésil - Examinateur

À IMT Mines Albi, Janine BONIATTI a bénéficié de l'encadrement de Martial SAUCEAU et de Romain SESCOUSSE, tous deux enseignants-chercheurs au centre RAPSODEE UMR CNRS 5302.

Résumé

Les maladies tropicales négligées touchent des milliards de personnes dans le monde. Cependant, il n'existe pas de traitement adéquat pour des groupes de patients spécifiques pour la plupart de ces maladies, comme les enfants. La schistosomiase est la maladie la plus problématique pour la santé publique dans les pays sous-développés. Le praziquantel (PZQ) est le médicament de premier choix pour traiter les infections causées par les différentes espèces du genre Schistosoma. De nos jours, le traitement des enfants en âge préscolaire est réalisé avec l'adaptation des formes galéniques développées pour adultes (comprimés) en les fractionnant ou les cassant, ce qui limite l’efficacité du traitement. De plus, cette pratique met en évidence le goût amer du médicament, ce qui conduit à une faible adhésion au traitement. En plus du goût amer extrêmement désagréable, le développement d'une formulation pharmaceutique à base de PZQ présente d’autres obstacles, comme la faible solubilité de cette molécule dans l'eau (classe BCS II) et un important effet de premier passage. Les dispersions solides amorphes (ASD) représentent une stratégie technologique bien établie pour surmonter la solubilité aqueuse limitée des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) comme le PZQ, en les dispersant dans des supports, généralement des polymères amorphes. On peut également s'attendre à ce que les ASD aident au masquage de la saveur, principalement lorsque des charges de médicament élevées sont requises dans la formulation. Par ailleurs, l'un des plus grands défis pour produire des ASD est la stabilité physique de ces systèmes, fortement dépendante de leur composition (charge médicamenteuse, support polymère) et des conditions environnementales. Cette thèse porte sur le développement d'une formulation de type ASD contenant le PZQ afin de répondre au cahier des charges suivant : l’amélioration de la solubilité et des propriétés sensorielles. Des dispersions solides amorphes avec une teneur en PZQ de 35% à 50% p/p (systèmes binaires et ternaires) ont été produites par un procédé d'extrusion à chaud (HME), en utilisant un copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle (Kollidon VA® 64) comme support polymère. Les systèmes binaires sont constitués de PZQ et de Kollidon VA® 64. Les systèmes ternaires ont été formulés avec un tensioactif comme composant supplémentaire (5 % p/p), et deux types différents ont été utilisés (Span ™ 20 et Kolliphor® SLS). Pour atteindre les objectifs, plusieurs études ont été réalisées, dont la détermination expérimentale du diagramme de phase composition-température pour le PZQ-Kollidon VA® 64 binaire. Ce diagramme de phase a été considéré comme un outil de développement précoce pour aider à prédire la stabilité du PZQ- ASD Kollidon VA® 64 à différentes concentrations de PZQ et dans différentes conditions thermiques. Plusieurs techniques (DSC, DRX, SEM, microscopie optique, HPLC, dissolution in vitro) ont été utilisées pour la caractérisation de tous les ASD produits dans le travail (teneur en médicament, propriétés thermiques, morphologie des particules, solubilité apparente, profil de dissolution et stabilité physique). Des tests de masquage du goût (in vivo et in vitro) et une étude pharmacocinétique ont été réalisés pour les meilleures formulations. À partir de ces résultats, trois formulations ternaires ASD contenant deux teneurs en médicament (35 % et 50 % p/p) ont été utilisées pour une mise en forme de comprimés imprimés en utilisant une technologie d'impression 3D récente, basée sur l'alimentation directe de poudres dans l'imprimante. Différents matériaux en poudre ont été testés pour l’alimentation directe de l'imprimante 3D (mélanges physiques de API cristallin et de polymère; PZQ-ASD sous forme de pellets ou poudre). Les caractéristiques des comprimés imprimés en 3D ont été évaluées avec un accent particulier sur les profils de dissolution des médicaments, l'efficacité du masquage du goût et la stabilité physique.

Mots-clés

dispersion solide, formulation pédiatrique, extrusion à chaud, amorphisation, masquage degout, solubility.