Soutenance de thèse de Nissrine AL ASSAAD

doctorante au Centre RAPSODEE UMR CNRS 5302

sur "Détermination de cinétiques apparentes pour des transformations par mécanochimie, modélisation théorique"

mercredi 14 janvier à 9h00

Amphi 1 - IMT Mines Albi

Composition du jury

    •    Mme Rachel CALVET : Centre RAPSODEE UMR CNRS 5302 IMT Mines Albi - Directrice de thèse
    •    M. Frédéric LAMATY : Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM) - UMR 5247 - Rapporteur
    •    Mme Dominique COSTA : Institut de Recherche de Chimie Paris - UMR 8247 (CNRS – Chimie ParisTech) - Rapporteure
    •    M. Tom LEYSSENS : Institut des Matières Condensées et des Nanomatériaux - Examinateur
    •    M. Frédéric LABAT : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences – UMR 8060 (CNRS – Chimie ParisTech) - Co-directeur de thèse
    •    M. Alain CHAMAYOU : Centre RAPSODEE UMR CNRS 5302 IMT Mines Albi - Co-encadrant de thèse

Résumé

Ce projet de recherche s’inscrit dans un projet plus large intitulé Chaîne de fabrication additive de médicaments en voie sèche qui a pour ambition d’explorer la faisabilité industrielle de la fabrication additive en voie sèche de médicaments à propriétés contrôlées. Le développement industriel de ce type de procédé de fabrication additive nécessite de maîtriser toutes les étapes de la chaîne de fabrication, en particulier l’obtention des principes actifs solides à propriétés contrôlées, par synthèse chimique tout en réduisant l’emploi de solvants avec des effets néfastes sur l’homme et l’environnement. La mécanochimie est une de méthodes non conventionnelles d'activation développées aujourd’hui qui permet de pallier l’utilisation de solvants et qui s’inscrit dans le cadre d’une chimie plus respectueuse de l’environnement. Elle permet l'activation de transformations chimiques par un stress mécanique à l’état solide en l’absence de solvant. Actuellement, la mécanochimie est appliquée pour améliorer les propriétés physicochimiques de principes actifs comme les solubilités, les vitesses de dissolution, la stabilité thermique et la compressibilité par co-cristallisation. Mais, à notre connaissance, il n’existe pas de synthèse par mécanochimie de principe actif à l’échelle industrielle bien que plusieurs médicaments déjà sur le marché ont été synthétisés avec succès en laboratoire par ce procédé. Le verrou à lever est le passage de l’échelle laboratoire à l’échelle pilote dans un premier temps et dans le futur à l’échelle industrielle de tels procédés de synthèse par mécanochimie de principes actifs. Le projet se déroulera en deux étapes : un aspect expérimental et un aspect modélisation/ simulation. L’aspect expérimental et une modélisation phénoménologique à l'échelle macroscopique seront développés à RAPSODEE. Concernant l’aspect expérimental, deux réactions chimiques avec des objectifs différents seront étudiées. La première réaction type réaction de Bourne (compétitive successive), menée en voie sèche, servira d’outil métrologique, en tant qu’indicateur de l’état de micro-mélange. L’influence de différentes conditions opératoires (tailles initiales des réactifs solides, paramètres de procédés liés à l’action mécanique et à l’énergie spécifique, proportion des réactifs…) sur la cinétique apparente de la transformation sera examinée. L’objectif visé est de quantifier l’importance relative des différentes étapes (mélange/micromélange, broyage et augmentation de la surface de contact, réaction à l’échelle moléculaire…) sur la cinétique apparente. Fort de ces résultats, dans un deuxième temps, il s'agira de réaliser par mécanochimie, la synthèse d’un principe actif de médicament déjà sur le marché ou de futures molécules potentiellement intéressantes pour le domaine pharmaceutique en s’appuyant sur l’expérience du centre RAPSODEE (P. F. Marques De Oliveira, 2015, L. Gonnet, 2019). En parallèle à l’étude expérimentale, l’équipe CTM de ChimieParisTech-PSL développera des méthodologies et les appliquera pour permettre la modélisation des cinétiques des réactions étudiées expérimentalement à RAPSODEE. A cette fin, une modélisation basée sur les méthodes de la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) sera réalisée afin de caractériser les profils réactionnels possibles (en termes de structures des intermédiaires réactionnels et des états de transitions et des énergies associées) afin de fournir toutes les constantes réactionnelles et cinétiques associées aux transformations. La confrontation des deux approches (macroscopique de l’état granulaire à RAPSODEE et mécanistique au niveau chimique à l’ENSCP) devrait permettre de confirmer ou d’infirmer en fonction des paramètres expérimentaux, la limitation de la vitesse de transformation par la cinétique de la réaction chimique ou par des phénomènes amonts (mise en contact des réactifs solides : mélange, micromélange, surface, taille des particules).